Gazzetta di Modena

Entri, in punta di piedi, con la strana sensazione di accedere ad un mondo “altro”. Esci, sempre in punta di piedi, con la certezza di avere visto qualcosa di straordinario: la seconda struttura cell-factory per dimensioni e tecnologia a livello europeo (dopo Edimburgo) per la ricerca sulle cellule staminali e l'unica struttura al mondo certificata per l’applicazione sia di terapia cellulare sia di terapia genica. Eppure non serve un aereo per arrivare fin qui. Siamo al Centro di Medicina Rigenerativa "Stefano Ferrari", all'interno del campus universitario di Modena. Il Centro è stato interamente finanziato dalla Fondazione Cassa di Risparmio di Modena che ha investito oltre 13 milioni di euro. A dirigerlo è il professor Michele De Luca, che con la moglie Graziella Pellegrini è protagonista della prima terapia a base di cellule staminali riconosciuta venerdì scorso dalla Commissione Europea: Holoclar, prodotto da Holostem Terapie Avanzate, spin-off dell’Università di Modena, è una terapia basata su cellule epiteliali autologhe, cioè prelevate dal paziente, che rende possibile la ricostruzione della cornea.

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Professor De Luca, ormai di cellule staminali si parla anche in contesti non propriamente scientifici. Ma non andrebbero “maneggiate” con più attenzione?

«C'è bisogno di chiarezza. Innanzitutto non ha senso parlare genericamente di cellule staminali. Le cellule staminali sono tante. L'unica pluripotente, cioè responsabile dello sviluppo di tutti gli organi e i tessuti del corpo, è quella embrionale. Ma, ad oggi, le embrionali sono ancora in fase di studio preclinico o di iniziali sperimentazioni cliniche: una sperimentazione sulle lesioni spinali è stata iniziata negli Stati Uniti e poi messa da parte per i costi eccessivi; una seconda sulla degenerazione della retina è attualmente in corso. Ci sono poi le staminali riprogrammate, o PS: sono cellule pluripotenti indotte in quanto non presenti in natura. Si tratta di prendere un set di geni e di riportare le cellule indietro nel tempo grazie a una modificazione genetica: una sperimentazione clinica su una patologia della retina è stata approvata in Giappone. Poi ci sono le staminali adulte, che si trovano in molti tessuti e sono deputate a mantenere e rigenerare il tessuto nel quale si trovano. Basti pensare che la nostra pelle si rinnova ogni mese, il sangue ogni tre mesi, l'intestino tenue tutte le settimane».

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Capisco quindi che ogni tessuto ha le sue staminali che rigenerano quel tessuto e non altri. Ma nell'immaginario collettivo le staminali sono avvertite come una sorta di panacea...

«Più che panacea, una follia collettiva. Le staminali di cui negli ultimi mesi si è parlato sono le mesenchinali midollari, le staminali dello scheletro. Bene, queste staminali sono in grado di generare cartilagine, ossa e midollo, nient'altro. Eppure, senza nessuna evidenza scientifica, vengono oggi proposte per curare qualsiasi malattia neurodegenerativa. Anzi, secondo Stamina praticamente qualsiasi patologia rara. Mi ricorda molto un certo Clark Stanley, che agli albori del secolo scorso pretendeva di curare qualsiasi malattia con “l'olio di serpente”».

Quali tipologie di staminali, ad oggi, sono usate regolarmente in clinica con successo e hanno raggiunto lo status di terapie vere e proprie?

«Solo due tipologie di staminali adulte. Le ematopoietiche o staminali del sangue, usate in tutto il mondo per trattare le leucemie, e le staminali epiteliali, anch’esse usate in tutto il mondo per curare gravi ustioni della cute o per rigenerare la cornea in pazienti con gravi danni corneali. La prima storica applicazione delle staminali ematopoietiche consiste nel trapianto di midollo osseo, dove le cellule staminali emopoietiche sono localizzate, avvenuta oltre cinquant’anni fa. Risale invece alla metà degli anni '80 la prima applicazione clinica di una staminale coltivata, che è la staminale epiteliale che genera l'epidermide, utilizzata allora per la cura delle ustioni di terzo grado. Ci sono voluti altri 15 anni per sviluppare un'altra terapia a base di cellule staminali epiteliali, che è la nostra terapia cellulare per la ricostruzione dell'epitelio corneale».

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Ma lei quando ha iniziato ad innamorarsi della ricerca sulle staminali?

«Avevo 26 anni e studiavo ad Harvard, proprio nel laboratorio di Howard Green, il primo ricercatore a coltivare le staminali della pelle per rigenerare i tessuti. È lì che è scattato il desiderio di proseguire su questa strada. Era tutto talmente nuovo e affascinante. E difficile. Perché si tratta di una branca della medicina talmente complessa che deve essere trasversale e interdisciplinare. La medicina rigenerativa richiede una profonda conoscenza della biologia delle cellule staminali e lo sviluppo di tecnologie che consentano il loro mantenimento in coltura e la loro applicazione clinica. Di qui la necessità di un confronto costruttivo e continuo tra clinico e ricercatore».

Tornando al Centro che lei dirige, qual è il vostro valore aggiunto rispetto ad altre strutture?

«La peculiarità del nostro Centro è rappresentata dal fatto che cerchiamo di curare patologie di molti epiteli di rivestimento sia con terapia cellulare che con terapia genica».

Qual è stato il passaggio dall'una all'altra terapia?

«Ho una cellula staminale, la conosco bene, la so coltivare e applicare clinicamente in terapia cellulare. Ma se applicassi la sola terapia cellulare ad una malattia genetica, dove il paziente ha cellule staminali che continuerebbero a rigenerare tessuti con quella malattia, non potrei ottenere una guarigione definitiva. Quindi, se mi trovo di fronte a una malattia genetica, posso coltivare e modificare geneticamente le staminali in questione per applicarle poi al paziente completamente guarite, in grado di rigenerare tessuto sano. Non è un caso che, ad oggi, le staminali ematopoietiche ed epiteliali siano le uniche usate in terapie genica ex vivo, e l'Italia è all'avanguardia in ambedue questi campi».

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Quali sono i campi specifici di applicazione del Centro? «Innanzitutto la ricostruzione degli epiteli compromessi, a partire dalle cornee. Ci sono infatti casi in cui il tradizionale trapianto allogenico di cornea (una cornea prelevata da un donatore ndr) è destinato all'insuccesso. Questo accade quando ustioni, termiche o chimiche, distruggono le cellule staminali che si trovano nel limbus, una ristretta zona tra cornea e congiuntiva. Se questo accade, la cornea viene ricoperta da un diverso epitelio attraverso l'invasione di cellule della congiuntiva. Questo comporta neovascolarizzazione, infiammazioni croniche e ferite, con conseguente opacizzazione della cornea e perdita della vista. La nostra terapia cellulare è basata su colture autologhe (del paziente stesso, ndr) di cellule staminali limbari che, una volta attecchite, rigenerano in modo permanente l'epitelio corneale ripristinandone la piena funzionalità e consentendo il recupero della vista. I risultati sono stati pubblicati sul prestigioso New England Journal of Medicine. E per questi incredibili risultati non si possono non citare i principali artefici di questa terapia, la professoressa Graziella Pellegrini, coordinatrice della terapia cellulare del nostro Centro e Paolo Rama, patologo corneale del San Raffaele di Milano con il quale abbiamo una strettissima collaborazione da decenni».

Passando alla terapia genica, come spiegare il percorso che vi ha portato ad affrontare quella patologia devastante che è la cosiddetta sindrome dei “Bambini Farfalla”?

«Il termine tecnico della sindrome è Epidermolisi Bollosa e indica un gruppo di patologie genetiche caratterizzate da un'estrema fragilità della pelle. E' una patologia devastante e caratterizzata dalla formazione di continue ferite che hanno l'aspetto di “bolle”, che compromette severamente la qualità della vita dei pazienti costretti a continue medicazioni e a quotidiani bendaggi. La terapia genica mediante la correzione delle cellule staminali epidermiche, questo il punto di partenza, può essere l'unica terapia possibile. E nel 2006 siamo stati autori di una sperimentazione di fase II su un paziente affetto da Epidermolisi Bollosa. Claudio, questo il nome del paziente. Utilizzando lembi di pelle ottenuti in laboratorio dopo avere corretto le cellule epidermiche malate, li abbiamo “trapiantati” sulle cosce di Claudio. E su Nature Medicine sono stati pubblicati i risultati di questa sperimentazione, prima al mondo. Poi, per qualche anno, siamo stati costretti a fermare la sperimentazione».

Perché questo stop?

«Secondo le normative europee introdotte nel 2007, le colture cellulari basate su cellule staminali sono classificate come prodotti medicinali per terapie avanzate. Pertanto le colture di cellule destinate all'applicazione clinica devono essere effettuate in cell-factory secondo le regole GMP (Good Manufacturing Practices) del farmaco. Ci siamo quindi trovati di fronte alla necessità di certificare il Centro come officina di produzione farmaceutica. Se ce l'abbiamo fatta è stato grazie a un felicissimo incontro, quello con la Chiesi Farmaceutici di Parma, in particolare con Andrea Chiesi, un industriale con un forte senso dell'innovazione. Da qui la fondazione di Holostem Terapie Avanzate, uno spin-off universitario che ha permesso a questo Centro di diventare una delle 13 cell-factory esistenti in Italia autorizzate dall'Aifa (Agenzia italiana del farmaco). Dal 2012 abbiamo potuto ricominciare le applicazioni cliniche con le colture di epitelio corneale e, tra pochissimi mesi, riprenderemo le sperimentazioni cliniche sul la Epidermolisi Bollosa».

Quali gli obiettivi che le stanno più a cuore?

«Per quanto riguarda i “Bambini Farfalla”, vorrei fare in tempo (prima della pensione) ad arrivare a curare la sindrome già alla comparsa dei primi sintomi. Anche perché trattare bambini significa avere una minore area da curare e una maggiore possibilità di successo. Quanto alle cellule epiteliali, dopo le cornee saremo spero in grado di trattare altri epiteli compromessi come l'uretra e la mucosa orale».

Ma è giusto che le terapie avanzate siano sottoposte alla stessa regolamentazione utilizzata per i farmaci?

«Assolutamente sì e per molteplici motivi. Tuttavia credo che bisognerebbe avere delle regolamentazioni più adatte alla specificità delle colture cellulari, soprattutto quelle autologhe, rispetto ad un farmaco classico perché un composto chimico e una cellula non sono la stessa cosa. Non voglio dire che servano regole meno stringenti, ma solo più adatte. Per esempio, accanto alla semplificazione di alcune regole che consentano alle terapie avanzate autologhe di arrivare alla sperimentazione con un impiego di mezzi economici e di energie inferiori a quelli necessari oggi per applicare le regole del farmaco (soprattutto per malattie rare), sarebbe opportuno applicare alle terapie avanzate basate su colture di cellule regole ancora più severe sui razionali e sulla ricerca di base e pre-clinica che giustifichino la prosecuzione dello sviluppo del prodotto fino all'applicazione clinica, anche se sperimentale».

E chi si fa promotore di iniziative che tendono a mettere sul mercato terapie di non provata efficacia? In una parola, il metodo Stamina?

«Si fa promotore di iniziative che tendono a mettere sul mercato prodotti, non terapie. Si fa promotore di brillanti operazioni commerciali mirate a vendere il nulla della scienza e il nulla della medicina. D'altra parte anche il metodo Stamina s'inserisce all'interno di un fenomeno purtroppo globale puramente commerciale e speculativo, assolutamente da condannare perché ha come bersaglio la sofferenza umana. Ed è proprio per questo che sto chiedendo regolamentazioni ancora più stringenti sui razionali e sulla parte di ricerca di base e pre-clinica: un trattamento che pretende di utilizzare colture di cellule staminali mesenchimali, per curare centinaia di patologie neurodegenerative, molte delle quali di origine genetica, rimane un trattamento senza il minimo razionale e destinato all'insuccesso, anche se fatto in GMP. Tanto che Stamina non è riuscita a fornire un solo dato scientifico a supporto della sua presunta metodica. Non ho niente da obiettare se qualcuno va a Lourdes sperando di guarire, ma il Servizio Sanitario Nazionale non può fornire il pellegrinaggio a Lourdes come una terapia. Agli speculatori e ciarlatani che mettono in dubbio il metodo scientifico ricordo che la ricerca medica moderna dall'inizio del secolo ha permesso, tra l'altro, un notevole allungamento della speranza di vita: in Italia, con 81 anni e mezzo, siamo secondi al mondo dopo il Giappone».